BRCA突变乳腺癌的筛查与治疗策略探索
作者：邵志敏 来源：中国医学论坛报 日期：2011-02-11
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www.cmt.com.cn 当今乳腺癌的诊治越来越提倡个体化的治疗模式，这就要求我们在诊断乳腺癌及制定治疗方案时，依据不同肿瘤的特征甚至是个体的遗传背景进行综合考虑。
肿瘤的特征包括我们熟知的肿块大小、淋巴结状态、受体状态、患者年龄、组织分级等因素，而目前对遗传背景的认识也越来越深入。自1994年发现BRCA1基因、1995年发现BRCA2基因以来，我们逐渐认识到，伴有BRCA突变的正常人群罹患乳腺癌和（或）卵巢癌的风险增高，对于伴有BRCA突变的乳腺癌患者，其肿瘤生物学活性不同，治疗策略也应有所不同。因此，进行基因检测可了解每个个体的肿瘤发病风险，定期对高危群体进行必要的筛查，可提高肿瘤的早期诊断率；同时，还可对肿瘤患者进行个体化综合治疗，选择最佳的局部治疗及全身治疗方案。
在此，本文结合刚闭幕的第33届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）最新相关信息，重点介绍BRCA突变筛查的意义，并详细探讨BRCA突变乳腺癌的特点及治疗选择。
BRCA突变检测的意义
回顾文献可知，BRCA1突变携带者在一生中的乳腺癌发病风险高达70%，卵巢癌发病风险达40%，而对于BRCA2突变携带者，相应发病风险分别为60%和20%；对于诊断为BRCA1或BRCA2突变阳性的乳腺癌患者，其10年间的对侧乳腺癌患病风险高达20%~30%，显著高于非BRCA突变携带者。因此，近10年来，BRCA检测在北美及欧洲广泛盛行。本届大会对更广泛开展BRCA突变检测的意义和临床价值进行了讨论。全基因检测费时费力，如何在人群中有效地推广BRCA突变检测，并使之符合成本-效益原则，这就成了新的课题。
预测因素
首先须明确应选择什么样的人群进行BRCA突变检测。
BRCA1或BRCA2突变的预测因素包括：① 种族因素，例如在德系犹太人（泛指生活在中欧、北欧和东欧，采用德系犹太教礼拜仪式的犹太人）中，BRCA突变阳性者的比例较高；② 年轻的（＜50岁）早发性乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌患者；有文献指出，年龄本身并非进行基因检测的绝对指征，但对于所有诊断为三阴性早发性乳腺癌的患者，常规推荐进行基因检测；而对于雌激素受体阳性、无乳腺癌家族史的患者，仅当其年龄小于35岁时，推荐进行基因检测；③ 任何年龄的卵巢癌患者；④ 有卵巢癌家族史或家族中有两例早发性乳腺癌患者的未患癌人群。
虽然最为理想的情况是在肿瘤发生前检测BRCA突变，对BRCA突变阳性者进行干预，从而最大程度地预防或治愈肿瘤，但不可否认，对于已患乳腺癌或卵巢癌者，其BRCA突变检出率必定高于同年龄其他正常人群。目前，或许最经济可行的方法便是在作肿瘤诊断时，对有BRCA突变可能的高危患者进行基因检测。
当然，我们还可依赖不同的预测模型来帮助筛选具有高风险BRCA突变可能的人群。现有的曼彻斯特评分系统、BOADICEA和BRCAPRO等都可用来提示家族BRCA突变率及个体的乳腺癌或卵巢癌发病风险。例如在澳大利亚，对于BRCA突变风险大于10%的家庭，即推荐进行基因检测。
然而，采用这些模型来决定是否进行基因检测有一定局限性：① 这些模型均来自于回顾性风险评估数据，数据采集的偏倚不可避免；同时，根据不同人种建立的模型可能对其他国家或地域的人群不适用，因此，模型提示的BRCA突变率高低可能并不清晰；② 这些模型的数据来源都有较强的家族史背景，而研究显示，约30%~50%的BRCA突变阳性患者并无乳腺癌或卵巢癌家族史，临床医师也绝对不会推荐这类患者应用这些模型进行预测。
检测手段
为能在更多人群中进行更方便、廉价的基因检测，可用热点突变代替全基因检查，因在某一特定人群中，绝大多数人会伴有某些特异性的BRCA1或BRCA2突变，对这些特异性的突变点进行检测即可代表该人群是否存在BRCA突变。例如，在犹太人群中，超过90%BRCA突变发生在BRCA1 的185delAG、5382insC位点及BRCA2 的6174delT位点，我们只需对这三个点进行基因检测，即可获得某犹太人是否为BRCA突变携带者的信息。在荷兰、波兰、法国、冰岛等其他地区，也发现了相对应的特异BRCA突变点，可用于筛查。
采用对热点突变的检测来替代全基因检测，极大地节约了人力、物力，但其局限性也显而易见。譬如在中国人群中，就无法推广针对以上热点突变的筛查，只有当我们发现并验证了属于中国人群特有的BRCA1和BRCA2热点突变，才能更合理地加以应用。
自1996年起，加拿大、美国和英国就开始开展基因检测，然而目前除北美和西欧外，其他地区开展得较为缓慢。除外市场、经济和医保等因素，最主要的原因还是医务人员的检测意识和检测技术不足，遗传咨询服务难以进行。
目前，基因检测在我国才刚起步。我院对一定例数的中国乳腺癌患者进行了BRCA1及BRCA2全基因检测，发现了一些特异的突变位点，目前正在建立适合中国人群的BRCA突变预测模型，希望在不久的将来能服务于中国乳腺癌患者，提高BRCA突变检测率和检出率。
概括来说，检测BRCA突变的意义在于：首先，对于BRCA突变阳性的乳腺癌患者，可给予针对性的个体化治疗，这将在文中第二部分详细介绍；其次，对于伴有BRCA突变的未患癌人群，我们可以进行积极监测，从而达到预防或早期诊断乳腺癌的目的。
前文已述，BRCA突变携带者的乳腺癌发病风险高达60%~70%，目前，对于已明确为BRCA1或BRCA2突变携带者的正常人群，推荐其每年接受1次乳腺磁共振成像（MRI）检查。MRI的敏感性显著高于乳房X线摄影，一项前瞻性非随机研究的6年随访数据提示，对于BRCA突变人群，与每年行1次乳房X线摄影相比，每年1次乳腺MRI检查可降低70%进展期乳腺癌（肿块大于2 cm或淋巴结阳性）的发生率。然而，这同样存在一些问题，若一名BRCA突变携带者从25岁开始，每年接受1次MRI检查，除了高昂的检查费用外，至65岁时超过40次检查累积的辐射剂量是否会对人体产生不良影响，目前还不得而知。
BRCA突变乳腺癌的特点及治疗选择
BRCA突变乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的3%~5%，其肿瘤特征、预后因素等都具有一定的特殊性，此外，BRCA突变对DNA修复功能的影响，使BRCA突变患者在综合治疗方案的选择方面也存在一定特殊性。因此，只有更好地了解BRCA突变乳腺癌的特点，才能对这部分患者采取更为贴切的个体化治疗方案。
预后
BRCA突变是否是乳腺癌的独立预后因素，这在本次SABCS大会上还没有定论。因为与散发性乳腺癌相比，BRCA突变乳腺癌多表现为三阴性乳腺癌，其组织分级更差，CK5/6阳性及CK14阳性的比例更高，且相对发病年龄更低，而这些肿瘤学特征本身均提示了较差的预后。所以总的来说，大多数文献认为，BRCA突变乳腺癌患者的预后可能与年轻三阴性乳腺癌患者的预后相似。
一项以色列的队列研究显示，BRCA1突变和BRCA2突变乳腺癌患者的10年生存率分别为49%和48%，与非突变携带者51%的生存率相似。即使有些研究发现BRCA突变患者有预后较差的趋势，这种趋势也并不是多因素分析的统计结果。目前正在进行的前瞻性POSH研究，将对3000例早发性乳腺癌患者进行BRCA检测，以评价散发性和BRCA突变乳腺癌的预后差异。
预防性对侧乳腺全切除术
BRCA突变乳腺癌患者的对侧乳腺癌发病风险也显著增加。回顾文献可知，在BRCA突变患者中，5年和10年对侧乳腺癌发生率分别为11%~20%、25%~27%，而无BRCA突变者相应的对侧乳腺癌发生率仅为1%~3%和1%~9%。因此，在预防异时性对侧乳腺癌的发生上，预防性对侧乳腺全切除术（PCM）有着积极的意义。有研究指出，PCM对于对侧乳腺癌的预防作用是永久有效的，因此在本届大会上，与国外学者交流发现，在北美，近半数的BRCA1突变乳腺癌患者接受了PCM。
虽然目前对PCM可改善BRCA突变乳腺癌患者总生存的证据还不够充分，但须指出的是，要通过进行PCM以降低对侧乳腺癌发生所导致的乳腺癌死亡率，至少需随访超过20年。当然，PCM的开展还需考虑患者自身意愿。近期的初步研究结果显示，如果在诊断时进行BRCA基因检测，有超过52%的BRCA突变阳性患者愿意接受双侧乳腺全切除术，且这种选择与肿瘤的受体状态无关。
双侧卵巢切除术
在BRCA1及BRCA2突变携带者中，罹患卵巢癌的风险显著增加，分别为18%~54%及11%~17%。因此在北美，大多数BRCA突变携带者会在得知其基因检测结果1年内，接受双侧卵巢切除手术。
对于BRCA突变携带者，双侧输卵管卵巢切除术可同时降低乳腺癌和卵巢癌的发病风险。由于BRCA突变乳腺癌大多在40岁前发生，越早进行双侧卵巢切除术，其保护作用越好。
队列研究显示,在40岁前行双侧卵巢切除术，可分别使BRCA1和BRCA2突变携带者的乳腺癌风险降低64%和31%。
在早期乳腺癌患者中，第二原发的卵巢癌也是重要的致死原因之一，因此，对于伴有BRCA突变的乳腺癌患者而言，双侧卵巢切除术不仅是一种有效的内分泌治疗手段，可显著改善其无病生存，同时也能显著降低异时性卵巢癌的发生，从而使患者预后得到改善。
化疗药物治疗
在选择针对BRCA突变乳腺癌的药物治疗方案时，须考虑该疾病的复发特征、对侧乳腺癌的发生及卵巢癌的发生等。
在犹太人群中进行的观察试验提示，若BRCA1突变患者未接受化疗，则其预后显著差于BRCA无突变患者，而若两组都接受化疗，则预后相似。因此从个体角度而言，对于BRCA突变乳腺癌患者，全身细胞毒药物治疗的疗效是肯定的。
然而，从总体而言，对于BRCA突变患者，是否存在最为合适、有效的化疗方案呢？我们知道，在DNA内源性或外源性双链损伤修复时，都需要进行有BRCA1和BRCA2蛋白参与的同源重组修复过程，因此，BRCA1或BRCA2中的任何一个蛋白发生变异，都将导致同源重组修复失常。前期研究提示，伴有BRCA1或BRCA2突变细胞的特点之一就是对DNA交联药物（如顺铂和卡铂）敏感，而对紫杉类的敏感性可能较差。
在关于新辅助治疗的试验中也发现，BRCA1突变患者对紫杉类药物的反应较差，完全缓解（CR）率及部分缓解（PR）率较低；而反观含铂类药物的新辅助方案，在12例接受顺铂治疗的患者中，病理CR率高达83%。当然，该敏感性是源于BRCA突变本身还是源于患者表达三阴性乳腺癌的特质，目前还不确定。
目前，由于铂类药物还不是乳腺癌治疗的标准方案，所以我们还需要进行更多的临床试验来研究铂类药物对BRCA突变乳腺癌的疗效及安全性。
PARP抑制剂治疗
近5年来，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的发展为BRCA突变患者带来了新的希望。临床前及早期临床试验显示，该药物对伴有BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌有效。
PARP抑制剂的机制为：当DNA双螺旋中的一条单链断裂时，须进行有PARP参与的剪切修复过程，通过PARP寻找到断裂位点，予以剪切修复。抑制PARP可导致DNA单链修复缺陷，此时，正常细胞便会试图进行DNA复制，通过同源重组进行双链DNA修复；而伴有BRCA1或BRCA2突变的肿瘤细胞，由于BRCA蛋白功能缺失，不能有效地通过同源重组来修复DNA双链，因此从理论上讲，BRCA突变患者更易从PARP抑制剂中获益。
这种机制称为双重抑制（ synthetic lethal）模式，在今年的SABCS会上，也着重作了介绍（图）。
双重抑制机制，简单来说就是存在两个基因，当任何一个基因发生功能丧失时，细胞仍可具有活性，只有两个基因同时丧失功能或同时被抑制，细胞才会死亡。因此在临床上，如果能找到另一个与抑癌基因有双重抑制关联的基因，那么该基因就有可能成为潜在的治疗靶点。换而言之，抑制PARP介导的通路，对BRCA功能存在缺陷而无法进行同源重组修复的肿瘤细胞将有效，而对于正常细胞则疗效欠佳。
在一些体外试验中发现，BRCA突变细胞对PARP抑制剂的敏感性是BRCA无突变细胞的1000倍。今年的SABCS大会也报告了一些关于口服PARP抑制剂olaparib的临床试验数据，这些数据提示，olaparib在BRCA突变乳腺癌患者中疗效明显，安全性也较好。
当然，PARP抑制剂并非仅对BRCA基因突变的乳腺癌有效。事实上，从理论而言，只要BRCA功能缺失，PARP抑制剂就一定会有疗效。例如，对于BRCA启动子甲基化的乳腺癌或是三阴性/基底样乳腺癌，都将有可能从PARP抑制剂治疗中获益。正在进行的一系列临床试验，将回答PARP抑制剂在不同分型乳腺癌中的单药疗效或联合其他细胞毒药物的疗效和安全性。
总结
乳腺癌的个体化治疗，就是希望在提高疗效的同时，降低治疗的毒副作用，这就要求我们更为透彻地了解不同乳腺癌的特性，寻找到针对性的个体化治疗方案。
伴有BRCA突变的乳腺癌在疾病的发生、肿瘤的特征、治疗的敏感性和预后上都有一定的特殊性，更好地认识BRCA突变乳腺癌的特点，是改进其治疗方案的基础。
规范和完善BRCA基因检测技术，普及并扩大BRCA基因检测的范围，优化BRCA突变携带者的肿瘤早期诊断模式，进一步探索BRCA突变乳腺癌的生物学特点，研究并开发新的个体化治疗药物将是未来BRCA相关乳腺癌领域的研究重点。
