甲型H1N1病毒寻踪

本文选自《三联生活周刊》2009年第17期

这次流感病毒的爆发，似乎唤醒了人们对1918年、1957年和1968年3次流感大流行的回忆，而追寻这种新病毒的来源和特性，将成为人类与流感战争中打开胜利之门的钥匙。

记者◎陈超

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　变异

　　4月30日，世界卫生组织将此次新型流感病毒的名字改为“A/H1N1”，我国卫生部改称甲型H1N1病毒。

　　“这个新的名称有可能造成误解。”卫生部流感防治专家组组长、原国家流感中心主任郭元吉在接受本刊记者采访中，告诉本刊记者：“A/H1N1”病毒早在1977年“俄罗斯流感”中就已经发现并且命名，历年来，在很多国家都不断发生散发病例，在科学界对这个名称并不陌生。而这次新型流感病毒的毒株与传统的猪流感病毒和H1N1病毒都有区别，“按照一般的流感命名习惯，这种全新的毒株流行应该命名为‘北美流感’”。“北美流感”的命名也得到了我国很多流感专家的认同。

　　这种名称上的变化也反映出人们对这种新流感病毒认识的逐渐深入，根据目前公布的病毒基因测序，与传统的猪流感病毒（古典系猪流感病毒H1N1）有着约96%的相似度，这也成为当初命名为猪流感的主要原因。“但96%在流感病毒中已经是很大的差异。”郭元吉告诉本刊记者。根据人们的研究，1930年首次在猪身上发现的流感病毒被命名为古典系猪流感病毒。根据一些推测，1918年造成2000万人死亡的大流感就是这种病毒的“杰作”。这种猪流感病毒感染人类的事件之后也经常发生，但是基本上仅处于散发状态。在我国，仅在1991年发现过一次古典系猪流感病毒感染人的病例，不过等郭元吉找到那名被感染的女孩时，女孩已经恢复了健康，体内已经不能分离出毒株，仅从她身上的抗体推测出她曾感染过古典系猪流感病毒。

　　由此似乎排除了古典系猪流感（H1N1）病毒作怪的可能，基因测序或许能找到部分答案。通常流感病毒共有8个RNA片段，根据这次基因测序的结果来看，其中只有PB1片段属于人流感病毒，PB2和PA片段来自于禽流感病毒，其余5个片段都来自于猪流感病毒。一个混合体的变异毒株，突破了人和动物的传播界限，开始在人与人之间传播。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　溯源

　　变异对于流感病毒来说并不是新鲜事。“两种不同的流感病毒如果进入同一个细胞，就像两辆车开进同一个修车房，对应的RNA片段就像发动机、轮胎、方向盘等部件，都可能随机互换，谁也无法预料开出修车房的车子是什么样子。”中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室的刘翟博士在接受本刊记者采访时用了这样一个比喻。根据最新的研究结果，1918年的流感就可能是由于古典系猪流感病毒中出现禽流感病毒中的某个片段。而另外两次流感大流行，又是由不同的人流感病毒与鸭流感病毒结合产生的新毒株导致的。

　　“在1998年，美国分离出一种新的猪流感病毒，也是第一次发现人、禽、猪3种病毒的结合体。”郭元吉说，此前仅发现3类病毒两两混合，而这次发现的混合病毒与目前流行的新毒株有着惊人的相似。圣朱迪儿童医学研究院的理查德·威比博士认为，这种病毒就是新病毒的“母亲”。这种病毒1998到1999年间曾在美国的猪群中传播，从北卡罗来纳州开始，一直到艾奥瓦、得克萨斯等23个州，约有1/4的猪感染，但只有不到4%的猪死亡，但是这种病毒并没有突破动物与人的界限，只有少量接触病猪频繁的人员有轻微的症状，并没有引起死亡和传播。直到它遭遇欧亚系的猪流感病毒。

　　在郭元吉给记者出示的一张基因表上显示，1998年美国分离出的这种结合体中与这次的甲型H1N1新病毒相比，相同位置的RNA片段来源相同，唯一不同的是NA和M两个片段来自于不同的猪流感病毒谱系——1998年的病毒中这两个片段来自于古典系，而这次新型病毒的片段来自于欧亚系的猪流感病毒。

　　中国动物卫生与流行病学中心动物流行病学监测室主任陈继明在世界上首次绘制了流感病毒HA和NA基因的全景谱系，“流感病毒在不断的变异过程中，很多片段已经很难清楚地追溯最初的来源，就像一个多次混血的人种，肯定含有很多人种的基因，但如果要进行分类还是应该根据他目前的国籍”。根据陈继明绘制的全景图，可以发现这种新病毒的“父亲”就是类禽流感的欧亚系猪流感病毒。

　　按照这样的线索推测，猪的身体可能是形成这次变异的混合器。中国疾控中心病毒所所长李德新在接受采访时告诉本刊记者：“这种混合的发生很可能是在猪的体内有两种或两种以上不同的病毒，发生基因重配，也可能经过多次，产生这样的结果。”郭元吉也认为猪作为混合器的可能最大，“因为猪的呼吸道上皮细胞中，同时含有猪流感、禽流感和人流感病毒的受体，也就意味着，猪可以感染人、禽和猪的流感病毒。猪与人、家禽的接触机会很大，历史上许多次基因重配产生的毒株都是从猪体内分离出来的”。

　　5月2日，加拿大首次发现猪群感染甲型H1N1新型病毒，而且是由人传播给猪，那就说明了猪也可以感染，从反向也证明了这种病毒有可能是猪传播给人。“目前没有直接的证据，但根据推测，这种可能性很大。所幸的是，在我国的猪群中没有检测出这种新型病毒，现在我国更是加强了生猪、猪肉进出口的监控，可以说我国的猪群还是安全的。”郭光吉告诉本刊记者。

　　然而，最初的宿主仍然扑朔迷离。“找到最初发生变异的宿主对于防治流行具有重要意义。”刘翟告诉本刊记者。最理想的状况是，找到最初的宿主，就可以从根本上了解这种新病毒产生的因素和机制，便可以从源头切断变异。例如知道欧亚系病毒如何与北美原有的病毒发生基因重配，就有机会直接中断这种变异。而且如果找到最初的宿主，也可以迅速推动抗病毒药物和疫苗的研制。遗憾的是，由于猪群对流感病毒多是隐性感染，很少发病，找到最初源头的可能微乎其微。

　　“美国最有可能就是这种病毒的发源地。”郭元吉说。从历史上看，1918年西班牙流感爆发的源头就在美国，而且北美是猪的种群源头，古典系猪流感病毒就在这里发现，而且古典系病毒的“人—猪”传播在美国发生得最多，加上1998年第一次三种RNA片段的结合体也是从美国分离出来的，这次流感的发源地位于美国与墨西哥的交界处，因此，美国可能是这次流感病毒的发源地。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　威胁

　　在中国疾控中心的病毒研究所3楼，从中央控制室经过缓冲区，再到20帕负压的半污染区，再经过负压30帕的缓冲区，才能进入三级生物安全实验室，这里的负压达到40帕。中国疾控中心国际合作处强正富处长在接受采访中告诉本刊记者，“我们已经同美国疾控中心协调，运3株新型病毒的毒株到中国，以供我们研究。这批病毒应该正在路上。香港特区也同意提供毒株样本让我们开始研究”。而实验室的工作人员告诉记者，一旦病毒毒株到达中国，就将进入该实验室。

　　面对一种新的流感病毒，人群内还不能出现针对性的抗体，也没有疫苗，只有两种抗病毒的药物对抑制病毒有效。截至记者发稿时（5月11日7：00），全球近4000例感染病例中，墨西哥死亡48人，美国死亡3人，加拿大和哥斯达黎加各死亡1人，其他地区还没有出现死亡病例。

　　“与禽流感病毒相比，这种新流感病毒更容易入侵人体。”刘翟告诉本刊记者。研究发现，今年初出现的禽流感病例虽然致死率较高，但是病毒感染人体需要进入肺部内部的肺泡细胞，这样遥远的路径显然极大阻碍了人与人之间的传播，而且可能禽流感只针对个别易感性个体，因此目前禽流感在人之间广泛传播的可能性非常小。但是这次的新型病毒不仅突破了人和猪的界限，在人群中也开始传播，就是因为它可以进入人的上呼吸道表面细胞，人与人之间的传播更容易。而与SARS相比，控制这种新流感病毒似乎更加困难。“SARS要等到发病之后才具有传染性，而流感病毒在发病前一天就开始排毒，可能造成其他人的感染。”郭元吉说。

　　不过，这种新型流感病毒也有自身的弱点。“从目前的基因片段看，只有一个片段来自于人，从特征上看与人体细胞的贴合程度可能不是特别高。”郭元吉说，“而且，按照一般规律，重配的基因毕竟不是‘原装’的，每次重配都有或多或少的缺陷，所以每次片段的替换都可能造成毒性降低。”这就意味着这次新型病毒的毒性和传播性很可能不如前几次大流行流感病毒。5月8日上午，中国疾控中心科技处处长董小平告诉本刊记者：“从美国目前的统计数据来看，真正的发病高峰在4月25日到27日之间。”而最近几天美国新增病例突然增加，很大一部分应该是从疑似病例确诊转为新增病例。而除美国、墨西哥、加拿大3个国家，还没有发现大量的第三代传染。

　　“按照一般流感的流行规律，春季是高发期，但是随着气温升高，湿度变化，阳光紫外线增强，病毒在空气中悬浮和存活的时间缩短不少，这就意味着传染性的降低。”刘翟说。尤其在北半球四季分明的地区，流感的季节性表现更加明显，因此随着气温上升，新型流感的流行可能会受到抑制。

　　“这次流感过程中，很多去世的患者属于中青年。通常认为，流感病毒的易感人群是老年人和儿童，这次流感比较特殊。”解放军302医院传染控制科主任庄英杰在接受采访时告诉本刊记者。初步推测，中青年的人群活动范围更广，造成感染概率增加，同时，这个年龄段的人群对于新病毒可能造成免疫过激，结果形成高烧、肺炎等并发症。

　　“动物源的变异流感病毒出现和流感的国际化是目前的两大难题。”刘翟说，没人能预测流感病毒变异的结果，而且随着交通工具的发展，人群流动性也大大增加，这些都给流感的防控造成很大困难。按照以往大流行的经验，很可能在秋季出现第二波。“目前南半球马上就要进入秋季，我们就要密切关注南半球的疫情，由此为秋季疫情的防控提供经验。”郭元吉说，“这种新的病毒是否可能在秋季形成优势种群，一切都需要严密监测。”